Resultados del segundo análisis provisional del ensayo “STASEY”, Prueba Clínica para evaluar la Seguridad y Tolerancia de la Profilaxis con Emicizumab en Personas con Hemofilia A (PcHA) con Inhibidores de FVIII

Es un gusto publicar los resultados del segundo análisis provisional del ensayo “STASEY”, Prueba Clínica Fase III para evaluar la Seguridad y Tolerancia de la Profilaxis con Emicizumab en Personas con Hemofilia A (PcHA) con Inhibidores de FVIII. Este importante estudio internacional, que contó con la participación de México en las pruebas, las cuales se llevaron a cabo con pacientes que cumplían las características en el Hospital Centro Médico Nacional La Raza, dirigido por el Dr. Jaime García Chavez, hematólogo en este centro de tratamiento, esto es un fundamental antecedente en la implementación de este tratamiento al mayor número de personas con Hemofilia A e Inhibidores.

Este estudio reafirma la seguridad se este nuevo tratamiento, lo cual es indispensable para la incorporación gradual, logrando que cada vez más pacientes con hemofilia A e Inhibidores tengan una opción de tratamiento adecuado. La investigación arrojó que no hubo casos graves de complicaciones directamente relacionadas con el tratamiento, únicamente se presentan casos leves de reacción en el sitio de inyección y dolor de cabeza en un pequeño número de pacientes (10%)

Así mismo es indispensable indicar que los resultados del estudio también indican una alta eficacia en la reducción en la tasa de sangrados. También se indicó que “diez pacientes desarrollaron anticuerpos a la droga, pero ninguno con potencial neutralizante.” que también otorga seguridad en otro aspecto, como la seguridad ante la posibilidad de inhibidores.

A continuación presentamos el estudio completo.

(Nota: el estudio fue publicado originalmente en inglés, adjuntamos el mismo al final)

Resultados del segundo análisis provisional del ensayo STASEY: Un solo brazo, Multicentro, Abierto, Prueba Clínica Fase III para evaluar la Seguridad y Tolerancia de la Profilaxis con Emicizumab en Personas con Hemofilia A (PcHA) con Inhibidores de FVIII

Elena Santagostino,¹ Victor Jiménez-Yuste,² Robert Klamroth,³ Giancarlo Castaman,⁴ Chandrakala Shanmukhaiah,⁵ Savita Rangarajan,⁶ Jaime García Chavez,⁷ Hazaa Alzahrani,⁸ Raul Martinez,⁹ Gili Kenet,¹⁰ Susan Robson,¹¹ Christophe Schmitt,¹¹ Oliver Meier¹¹ and Margareth Ozelo¹²

¹IRCCS Fondazione Ca’Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy; ²Hospital Universitario La Paz, Autonoma University, Madrid, Spain; ³Comprehensive Care Haemophilia Treatment Centre, Vivantes Klinikum , Berlin, Germany; ⁴Careggi University Hospital, Florence, Italy; ⁵Seth GS Medical College and King Edward Memorial Hospital, Mumbai, India; ⁶Fortis Hospitals Ltd, Mumbai, India; ⁷Unidad de Investigación en Enfermedades Hematologicas, Hospital de Especialidades CMN La Raza, IMSS, Ciudad de Mexico, Mexico; ⁸King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi Arabia; ⁹UMAE Hospital de Pediatría, Mexico City, Mexico; ¹⁰Sheba Medical Center, Tel HaShomer, Israel; ¹¹F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; ¹²University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brazil

Categoría/tema: Hemofilia y desordenes raros de la coagulación / Hemofilia – clínica 

Método de presentación preferido: (Oral o Poster /SóloPoster)

Retirar si se selecciona como poster: Sí / No

Número de palabras: 297 palabras (máximo 300 words, excluyendo detalles del autor, título, tablas y figuras)

Tablas/figuras: 2 (máximo de 2 permitidas; tablas están permitidas con un tamaño máximo de 10 columnas por 10 filas. Los caracteres en las tablas NO contarán en la cuenta del número de palabras)

Antecedentes: Emicizumab, un anticuerpo monoclonal biespecífico, de aplicación subcutánea, une los factores activados (F)IX y FX, remplazando la función del faltante FVIII activado en PcHA y de este modo restaura la hemostasis. 

Objetivo: Para proveer seguridad provisional actualizada y resultados eficaces de el estudio STASEY (NCT03191799) de la profilaxis con Emicizumab en PcHA con Inhibidores de FVIII.

Métodos: PcHA del rango de edad ≥ 12 años con inhibidores del FVIII (N=195) recibieron Emicizumab 3mg/kg/semanal por 4 semanas, seguidas de 1.5 mg/kg/semanal por el seguimiento de un tratamiento de 2 años. Objetivo primario: seguridad (eventos adversos [EAs], incluyendo eventos trombóticos e hipersensibilidad); objetivos secundarios: eficacia (número de sangrados sobre el tiempo) y calidad de vida (CdV).

Resultados: Al corte de data (20 de Mayo 2019), 193 pacientes fueron evaluados por seguridad; la edad media fue 28.0 (rango: 12-80) años; la duración media del tratamiento  fue de 50.86 (rango: 1.1-88.1) semanas. Emicizumab fue bien tolerado (Tabla 1). Se reportaron dos eventos tromboembólicos (ETs): infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI) debido a un trombo en una arteria coronaria (n=1) y un coágulo hipertrófico posterior a una extracción dental (n=1), el cual no es considerado un verdadero evento tromboembólico. En el caso del STEMI se determinó como no relacionado a emicizumab; el paciente tenía muchos factores de riesgo trombóticos, incluyendo un historial de tabaquismo, hipertensión e historial familiar de afecciones del corazón coronario. El tratamiento con emicizumab continuó sin ajuste de dosis posterior a este evento. Efectos adversos relacionados al emicizumab fueron reportados en 33 pacientes, siendo las reacciones en el sitio de inyección las más comunes (22/193 pacientes; 11.4%). Hubo un EA fatal (politraumatismo); como se mencionó previamente, esto fue sin relación a emicizumab. Tres pacientes recibieron concentrado de complejo de protrombina activado, sin EAs observados de especial interés. Diez pacientes desarrollaron anticuerpos a la droga, pero ninguno con potencial neutralizante. La cantidad de sangrados anuales se mantuvieron bajos (Tabla 2). Los pacientes tuvieron mejoras en calidad de vida desde la linea base al mes 6 a través de múltiples dominios.

Conclusiones: No se identificaron nuevas señales de seguridad; esta información confirma los resultados de seguridad del programa clínico HAVEN.

Tabla 1: Resumen de seguridad (población evaluable en seguridad)

Efectos Adversos, n (%)	Emicizumab  1.5 mg/kg/semana n=193
Número total de EA s	551
Número de pacientes con ≥1 eventos   EA Fatal   EA Serio   EA Que condujo a la retirada del tratamiento    EA Que condujo a la modificación de dosis o interrupción   EA Que condujo a la interrupción del evento   EA Grado ≥3   EA Relacionado con el estudio del tratamiento   RSI Local	145 (75.1) 1 (0.5)* 19 (9.8) 1 (0.5) 3 (1.6) 0 22 (11.4) 33 (17.1) 22† (11.4)
EAs de interés    Hipersensibilidad sistemática/reacción anafiláctica/anafilactoide   ET   ET relacionado a un CCCPa y emicizumab   MAT	0 2 (1.0)‡ 0
EAs (≥10% de los pacientes)   Nasofaringitis   Dolor de cabeza   RSI	24 (12.4) 23 (11.9) 21† (10.9)
*Politraumatismo con lesión fatal en la cabeza, sin relación a emicizumab, previamente reportado en el primer análisis provisional. †Un caso de RSI fue reportado como ‘hematoma en el sitio de administración’ en lugar de usar el termino aprobado por la MedDRA para RSI ‡EAs de interés especial: STEMI debido a un trombo en una arteria coronaria en un paciente y un coágulo hipertrófico en el sitio de una extracción dental previa en un paciente, lo cual no es considerado un verdadero ET. Codificado usando el: Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 21.1. (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias) EA, evento adverso; CCPa, concentrado de complejo de protrombina activado; RSI, reacción en el sitio de inyección; TE, evento tromboembólico; MAT, microangiopatía trombótica.

Table 2: Resumen de eficacia (población con intención de tratar)

ABR*†	Emicizumab 1.5 mg/kg/semana N=195
Sangrados tratados‡   Media ABR, modelo basado (95% CI)   Mediana ABR, calculado (IQR)   Pacientes con cero sangrados, n (%)	0.5 (0.27–0.86) 0.0 (0.0–0.0) 167 (85.6)
Todos los sangrados   Media ABR, modelo basado (95% CI)   Mediana ABR, calculado (IQR)   Pacientes con cero sangrados, n (%)	1.3 (0.95–1.80) 0.0 (0.00–1.14) 121 (62.1)
Sangrados espontáneos tratados   Media ABR, modelo basado (95% CI)   Mediana ABR, calculado (IQR)   Pacientes con cero sangrados, n (%)	0.3 (0.13–0.67) 0.0 (0.0–0.0) 179 (91.8)
Sangrados de articulaciones tratados§   Media ABR, modelo basado (95% CI)   Mediana ABR, calculado (IQR)   Pacientes con cero sangrados, n (%)	0.3 (0.12–0.84) 0.0 (0.0–0.0) 182 (93.3)
Sangrados de articulaciones diana   Media ABR, modelo basado (95% CI)   Mediana ABR, calculado (IQR)   Pacientes con cero sangrados, n (%)	0.2 (0.06–0.68) 0.0 (0.0-0.0) 186 (95.4)
*Un Cuestionario Médico y de Sangrado fue completado por participantes/cuidadores via un dispositivo electrónico portátil. Las definiciones de sangrado fueron basadas según el criterio de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis (Blanchette, J Thromb Haemost 2014;12:1935–39). †Calculado usando el método de regresión binomial negativo. ‡Sangrados tratados que fueron definidos como un sangrado directamente seguido de medicación hemofílica reportada como tratamiento para el sangrado, sin sangrado intermedio e independientemente del tiempo transcurrido entre el tratamiento y el sangrado anterior. Si múltiples sangrados ocurrieron en el mismo día de del calendario, el tratamiento subsecuente fue considerado para aplicar a cada uno de estos múltiples sangrados. Sangrados debidos a operaciones/procedimientos son excluidos. §Sangrados en las articulaciones son definidos como sangrados con el tipo reportado en la ‘articulación’ en combinación con ≥1 de los siguientes síntomas: aumento del sudor o calor en la piel que cubre la articulación; aumento de dolor; rango de movilidad disminuido o dificultad en el uso de la articulación comparado con la linea base.

Second Interim Analysis Results from the STASEY Trial: A Single-arm, Multicentre, Open-label, Phase III Clinical Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of Emicizumab Prophylaxis in People with Haemophilia A (PwHA) with FVIII Inhibitors

Elena Santagostino,¹ Victor Jiménez-Yuste,² Robert Klamroth,³ Giancarlo Castaman,⁴ Chandrakala Shanmukhaiah,⁵ Savita Rangarajan,⁶ Jaime García Chavez,⁷ Hazaa Alzahrani,⁸ Raul Martinez,⁹ Gili Kenet,¹⁰ Susan Robson,¹¹ Christophe Schmitt,¹¹ Oliver Meier¹¹ and Margareth Ozelo¹²

¹IRCCS Fondazione Ca’Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italy; ²Hospital Universitario La Paz, Autonoma University, Madrid, Spain; ³Comprehensive Care Haemophilia Treatment Centre, Vivantes Klinikum , Berlin, Germany; ⁴Careggi University Hospital, Florence, Italy; ⁵Seth GS Medical College and King Edward Memorial Hospital, Mumbai, India; ⁶Fortis Hospitals Ltd, Mumbai, India; ⁷Unidad de Investigación en Enfermedades Hematologicas, Hospital de Especialidades CMN La Raza, IMSS, Ciudad de Mexico, Mexico; ⁸King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi Arabia; ⁹UMAE Hospital de Pediatría, Mexico City, Mexico; ¹⁰Sheba Medical Center, Tel HaShomer, Israel; ¹¹F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; ¹²University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brazil

Abstract category/topic: Hemophilia and rare bleeding disorders / Hemophilia – clinical 

Preferred presentation method: (Oral or Poster /Poster only)

Withdraw if selected as poster: Yes / No

Word count: 297 words (maximum 300 words, excluding author details, title, tables and figures)

Figures/tables: 2 (maximum of 2 permitted; tables are allowed with a maximum size of 10 columns x 10 rows. Characters in tables will NOT count towards the word count)

Background: Emicizumab, a subcutaneously administered, bispecific monoclonal antibody, bridges activated factor (F)IX and FX, replacing the function of missing activated FVIII in PwHA and thereby restoring haemostasis.

Aim: To provide updated interim safety and efficacy results from the STASEY study (NCT03191799) of emicizumab prophylaxis in PwHA with FVIII inhibitors. 

Methods: PwHA aged ≥12 years with FVIII inhibitors (N=195) received emicizumab 3 mg/kg/week for 4 weeks, followed by 1.5 mg/kg/week for the remainder of a 2-year treatment period. Primary objective: safety (adverse events [AEs], including thrombotic events and hypersensitivity); secondary objectives: efficacy (number of bleeds over time) and quality of life (QoL).

Results: At data cut-off (20 May 2019), 193 patients were evaluable for safety; median age was 28.0 (range: 12–80) years; median treatment duration was 50.86 (range: 1.1–88.1) weeks. Emicizumab was well tolerated (Table 1). Two thromboembolic events (TEs) were reported: ST-elevation myocardial infarction (STEMI) due to thrombus in a coronary artery (n=1) and a hypertrophic clot following tooth extraction (n=1), which is not considered a true TE. The STEMI case was determined to be unrelated to emicizumab; the patient had several thrombotic risk factors, including a history of smoking, hypertension and family history of coronary heart disease. Emicizumab treatment continued without dose adjustment after this event. Emicizumab-related AEs were reported in 33 patients, injection-site reactions being most common (22/193 patients; 11.4%). There was one fatal AE (polytrauma); as previously reported, this was unrelated to emicizumab. Three patients received aPCC, with no AEs of special interest observed. Ten patients developed anti-drug antibodies, but none had neutralizing potential. Annualized bleed rates remained low (Table 2). Patients had improvements in QoL from baseline to Month 6 across multiple domains.

Conclusions: No new safety signals were identified; these data confirm the safety results from the HAVEN clinical programme.

 Table 1: Safety summary (safety-evaluable population)

AE, n (%)	Emicizumab  1.5 mg/kg/week n=193
Total number of AEs	551
Number of patients with ≥1 event   Fatal AE     Serious AE   AE leading to treatment withdrawal    AE leading to dose modification or interruption   AE leading to study discontinuation   Grade ≥3 AE   Study treatment-related AE   Local ISR	145 (75.1) 1 (0.5)* 19 (9.8) 1 (0.5) 3 (1.6) 0 22 (11.4) 33 (17.1) 22† (11.4)
AEs of interest   Systemic hypersensitivity/anaphylactic/anaphylactoid reaction   TE   TE related to aPCC and emicizumab   TMA	0 2 (1.0)‡ 0 0
Most common AEs (≥10% of patients)   Nasopharyngitis   Headache   ISR	24 (12.4) 23 (11.9) 21† (10.9)
*Polytrauma with fatal head injury, unrelated to emicizumab, previously reported in first interim analysis. †One case of ISR was reported as ‘administration site haematoma’ rather than using one of the approved MedDRA terms for ISR ‡AEs of special interest: STEMI due to thrombus in a coronary artery in one patient and hypertrophic clot at site of previous tooth extraction in one patient, which is not considered a true TE. Coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Version 21.1. AE, adverse event; aPCC, activated prothrombin complex concentrate; ISR, injection-site reaction; TE, thromboembolic event; TMA, thrombotic microangiopathy.

Table 2: Efficacy summary (intent-to-treat population)

ABR*†	Emicizumab 1.5 mg/kg/week N=195
Treated bleeds‡   Mean ABR, model based (95% CI)   Median ABR, calculated (IQR)   Patients with zero bleeds, n (%)	0.5 (.27–.86) 0.0 (0.0–0.0) 167 (85.6)
All bleeds   Mean ABR, model based (95% CI)   Median ABR, calculated (IQR)   Patients with zero bleeds, n (%)	1.3 (.95–1.80) 0.0 (0.0–1.14) 121 (62.1)
Treated spontaneous bleeds   Mean ABR, model based (95% CI)   Median ABR, calculated (IQR)   Patients with zero bleeds, n (%)	0.3 (.13–.67) 0.0 (0.0–0.0) 179 (91.8)
Treated joint bleeds§   Mean ABR, model based (95% CI)   Median ABR, calculated (IQR)   Patients with zero bleeds, n (%)	0.3 (.12–.84) 0.0 (0.0–0.0) 182 (93.3)
Treated target joint bleeds   Mean ABR, model based (95% CI)   Median ABR, calculated (IQR)   Patients with zero bleeds, n (%)	0.2 (.06–.68) 0.0 (0.0–0.0) 186 (95.4)
*A Bleed and Medication Questionnaire was completed by participants/caregivers via an electronic handheld device. Bleed definitions were based on International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria (Blanchette, J Thromb Haemost 2014;12:1935–39). †Calculated using negative binomial regression method. ‡Treated bleeds were defined as a bleed directly followed by a haemophilia medication reported as a treatment for bleed, without an intervening bleed and irrespective of the time between the treatment and the preceding bleed. If multiple bleeds occurred on the same calendar day, the subsequent treatment was considered to apply to each of these multiple bleeds. Bleeds due to surgery/procedure are excluded.  §Joint bleeds are defined as bleeds with type reported at ‘joint’ in combination with ≥1 of the following symptoms: increased swelling or warmth of the skin over the joint; increasing pain; decreased range of motion or difficulty in using the joint compared with baseline.